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致命的登革热疫苗:在菲律宾紧急剎车的Dengvaxia施打计



译:姚若洁

2015年12月,当时的菲律宾总统艾奎诺三世(Benigno Aquino III)领导的执政团队和法国药厂赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)协商,购入300万剂全球第一剂核准上市的登革热疫苗Dengvaxia。这项採购案的目的是为菲律宾100万名9岁学童每人接种3剂登革热疫苗,以预防感染登革热时最严重的后果:休克、器官衰竭和死亡。

登革热病毒有4型,都是透过黑斑蚊属(Aedes)的雌蚊传播,其中最主要的病媒蚊是埃及斑蚊(Aedes aegypti),偏好在白天叮咬吸血,正是人类缺乏蚊帐保护的时段。这种病毒与造成西尼罗热(West Nile fever)、黄热病(yellow fever)和兹卡热(Zika)的病毒一样都是藉由蚊媒,过去50年来登革热病毒一波波席捲热带和亚热带地区,使登革热病例增加了30倍,一年的感染人数高达3亿9000万人。

并非所有感染登革热病毒的人都会发病:被叮咬的4人中有3人不会出现症状,而发病的那个人可能出现下列症状:先是出现与许多病毒感染疾病类似的发烧症状,接着伴随头痛、后眼窝痛、骨关节痠痛的「登革热」症状,少数案例还会发生内出血。

而登革热重症则包括登革出血热及登革热休克症候群。严重的个案会发生血浆从微血管渗出、体内积水、大量内出血等症状,之后脑、肝和肾脏开始衰竭。虽然迅速送医和谨慎治疗可救回性命,但每年仍有超过2万人死于登革热,其中多数是儿童。

数十年来由于登革热疫情惨重,开发中国家的医疗人员殷切期盼登革热疫苗。然而当菲律宾大学马尼拉医学院的2名临床流行病学家兼内科医师安东尼欧.丹斯(Antonio Dans)与小儿科医师李欧妮拉.丹斯(Leonila Dans)夫妇在《菲律宾星报》(Philippine Star)上读到艾奎诺政府推行全国儿童施打Dengvaxia疫苗时,首先引起他们注意的却是价格。单是採购价格就高达30亿披索(约5750万美元),推行Dengvaxia的经费超过2015年菲律宾全国疫苗接种总费用,包括了肺炎、结核病、小儿麻痺症、白喉、破伤风、百日咳、麻疹、流行性腮腺炎和德国麻疹。

对于全菲律宾1亿500万人民而言,Dengvaxia能照顾到的人口不到1%。虽然登革热在菲律宾平均一年造成750人死亡,却未挤入十大死因之列,在传染病中,肺炎和结核病的致死人数都远高于登革热。

丹斯夫妇仔细阅读赛诺菲巴斯德公布的Dengvaxia临床试验期中报告,还发现其他令人担心的地方。对2~5岁的亚洲儿童,接种疫苗后第三年,因登革热重症而住院的风险,是未接种儿童的7倍。仔细检查这些数据后发现,虽然平均而言Dengvaxia对较年长的儿童是安全的,统计上却无法排除对某些儿童的负面影响。

致命的登革热疫苗:在菲律宾紧急剎车的Dengvaxia施打计
二度感染症状加剧:埃及斑蚊(Aedesaegypti)会传播4型危险的登革热病毒。虽然第一次感染登革热的病情通常没那幺剧烈,但再度感染时却可能致命。对于全球第一剂获准上市的登革热疫苗来说,这种特性带来了大问题。

2016年3月,丹斯夫妇和其他医学专家,写信给当时的菲律宾卫生部长加林(Janette Garin),警告这支疫苗可能对部份儿童有危险,而且菲律宾没有足够的医护人员来监测这些儿童是否发生不良反应。他们认为,有另一种疫苗快要完成开发,安全性可能更高,或许值得等待。

然而,就在同一个月,世界卫生组织(WHO)在疫苗方面备受尊崇的顾问团(为世界各国提供免疫政策指导方针)在一份针对Dengvaxia的简报中表示,持续观察几年的结果显示,接种疫苗的幼儿住院率并没有统计显着性。

报告表示,5岁以上「任何年龄组别,都没有其他安全警讯」。对于Dengvaxia疫苗可能对某些儿童有风险,是一种「理论上的可能性」,应该进一步研究,以免此议题「降低大众对Dengvaxia疫苗的信心」。因此Dengvaxia疫苗仍「应在适当条件下引入,成为常规免疫接种计画的一部份」。适当条件包括70%以上人口曾经罹患过登革热的地区,青少年早期接种可使往后30年的住院率减少30%。顾问团随后发表的声明书表示,Dengvaxia疫苗对9岁以上的儿童是安全的,建议这些儿童接种。

回想起来,丹斯夫妇并不惊讶各机关选择忽视他们的忧虑,安东尼欧.丹斯说:「这等于是要主事者在我们和WHO间做出选择,如果我是相关当局人员,我会相信WHO。我们算哪根葱?只不过是小型医学院里的老师而已。」菲律宾当局显然对Dengvaxia的安全性信心十足,甚至免除了赛诺菲巴斯德进行「新药监视」(pharmacovigilance)试验︰在当地条件下测试新药或疫苗的安全性,这种试验通常是必要的。

菲律宾医师学院(Philippine College of Physicians)前校长理琴(Anthony Leachon)表示,国家计画引入新的医药产品通常历时3~5年,但登革热疫苗计画是立刻实施,从2016年4月开始。

几天后就传出第一起接种疫苗后死亡的案例,死者是一名患有先天性心脏病的男童。卫生部长加林在一份新闻稿中解释男童的死亡和Dengvaxia无关,然而丹斯夫妇坚持了几个月,在媒体上发言也在脸书上发表一支短片,他们根据一个存在数十年、具高度争议性的「抗体依赖性免疫加强反应」(antibody-dependent enhancement, ADE)理论,提出警告:

加林也以警告回应:

至此,这个事件暂无其他发展,一直到2017年11月,赛诺菲巴斯德发布了建议:从未感染过登革热的人不应该接种Dengvaxia。一个月后,WHO发布了新的指南,建议Dengvaxia疫苗只适用于「曾经感染过登革热的人」。同年12月,菲律宾政府对疫苗计画踩煞车,家长和媒体的反应是愤怒、指责,并提出更多接种儿童死亡案例。

接种疫苗的学童已超过83万人,根据菲律宾卫生部2018年9月的资料,接种疫苗的儿童中有154名因各种病因死亡,多数死亡案例和疫苗无关,但根据临床观察或血液检验确认,其中有19名儿童死于登革热。

赛诺菲巴斯德认为,菲律宾的死亡案例可能是因为疫苗对极少数人无法发挥保护作用;然而包括丹斯夫妇等专家则认为,Dengvaxia的设计原理是模仿登革热感染过程,可能导致病患身体在二度感染登革热时免疫反应失控。

这项争议并没有减缓Dengvaxia在全球推行的速度,这支疫苗目前已经在20多个国家获准使用。2018年10月,美国食品及药物管理局(FDA)宣布优先考虑赛诺菲巴斯德的Dengvaxia上市申请,这表示在菲律宾的接种儿童死亡调查完成前,Dengvaxia可能在美国获得许可,并使用于登革热流行地区,甚至会早于赛诺菲巴斯德6年临床试验最终结果的发表时间。



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